Эти белки впервые были открыты при «тепловом шоке» клеток, то есть при воздействии высоких температур,— в таких условиях большинство внутриклеточных белков может перестать функционировать из-за изменения их трехмерного строения (пространственной конфигурации). Ключевые слова: белки теплового шока, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, малые белки теплового шока, полиморфизм, сердечно-сосудистые заболевания. «Известия» сообщает о том, что в Государственном научно-исследовательском институте особо чистых препаратов Федерального медико-биологического агентства России завершаются доклинические испытания «Белка теплового шока» - новое средство для. «Известия» сообщает о том, что в Государственном научно-исследовательском институте особо чистых препаратов Федерального медико-биологического агентства России завершаются доклинические испытания «Белка теплового шока» - новое средство для.
Антитела к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (Anti-cHSP60), IgG
Белки теплового шока также синтезируются у D. melanogaster во время восстановления после длительного воздействия холода в отсутствие теплового шока. Препарат «Белок теплового шока» был разработан на основе уникальной молекулы, которую «вырастили» в космосе. Использование белков теплового шока (БТШ70) открывает большие перспективы в лечении онкологии. Определение антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (cHSP60) позволяет диагностировать персистирующую форму хламидийной инфекции. Учёные из БелГУ вместе с российскими и британскими коллегами нашли подтверждения существования прямой связи между последовательностью гена, который контролирует выработку белка теплового шока HSP70, и характером протекания ишемического инсульта. Наличие антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (cHSP60) характеризует персистирующее течение хламидиоза.
Антитела к белку теплового шока HSP60 Chlamydia trachomatis, IgG (Anti-cHSP60-IgG), кач. в Москве
| Попасть в клетку: белковый препарат восстановит нервы | Статьи | Известия | Раковые клетки часто содержат высокий уровень белков теплового шока (heat shock protein или Hsp), а одним из наиболее распространенных является Hsp70. |
| Биохимические и иммунологические свойства белков теплового шока и их роль в диагностике и лечении. | Белки теплового шока (БТШ), называемые также шапероны, являются ответом опухолевых клеток на условия стресса. |
| БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА: БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ | Показано, что при культивировании in vitro клеток глиобластомы человека А172 и фибросаркомы человека НТ1080 в среде накапливаются различные белки теплового шока (БТШ): hsp72, hsc73 и hsp96. |
РОЛЬ БЕЛКА ТЕПЛОВОГО ШОКА 70 В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ
Купить билеты на слэм 29 мая в Москве — Максим Шевцов рассказывает, почему в последние годы радикально изменились подходы к лечению. Сладкая ложь о белках теплового шока или даже «удара», льющаяся с экранов и мониторов, вызвала шок и у самих специалистов по этим белкам. Дело в белке теплового шока. Белки теплового шока, по-видимому, более восприимчивы к саморазрушению, чем другие белки, из-за медленного протеолитического действия на самих себя.[21]. Белки теплового шока (heat shock proteins, HSP) – класс белков, синтез которых повышается в ответ на стрессовое воздействие.
В Петербурге испытали на мышах вещество от болезни Альцгеймера
Исследование финских ученых показало, что снижение экспрессии белка теплового шока 90 (Hsp90) через дестабилизацию циклинзависимой киназы Cdc28 приводит к задержке митоза и длительному поляризованному росту клеток. Присутствие антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (сHSP60) характеризует персистирующее течение хламидиоза. Антитела к белку теплового шока хламидии (HSP60) являются маркером хламидийной инфекции любой формы (от острой до персистирующей). Определение антител класса G к белку теплового шока Chlamydia trachomatis (cHSP60) позволяет диагностировать персистирующую форму хламидийной инфекции.
В Петербурге испытали на мышах вещество от болезни Альцгеймера
Во время интенсивной физической активности происходит повреждение мышечных волокон вследствие и значительного повышения температуры. В связи с этим также постулируется участие некоторых sHSP в миогенезе и поддержании организации цитоскелета в условиях гипертермии. Например, было показано, что HSPB5 предотвращает тепловое развертывание и агрегацию миозина II, что позволяет поддерживать ферментативные свойства миозина и, таким образом, сократительную активность мышц6. Процедура предварительной обработки обеспечивала маркировку сателлитоцитов в красный цвет, мионуклеи — в синий цвет и клеточных мембран отдельных мышечных волокон — в зеленый цвет. Полученные изображения анализировались посредством программного обеспечения Cell Profiler, выполняющего расчет цветовых кластеров. Уровень сателлитоцитов на каждом стекле определялся как соотношение между маркированными сателлитоцитами и общим числом мышечных ядер. Гото и соавторы сравнили выработку белков теплового шока после теплового стресса, механического стресса и одновременного воздействия тепла и механической нагрузки8.
Одновременное применение двух типов энергий показало значительно более высокое увеличение экспрессии белков теплового шока по сравнению с только тепловым или механическим стрессом, что подтверждает синергетический эффект применения двух типов энергий для мышечной гипертрофии. Современные методы омоложения лица часто включают в себя инвазивные хирургические процедуры подтяжки лица, инъекции на основе нейротоксинов и филлеров. Несмотря на их эффективность, они могут быть сопряжены с рядом побочных эффектов и нежелательных явлений, такие как длительное восстановление, рубцевание. Также у этих методов ограниченная эффективность в отношении сократительных свойств мышцы. EMFace позволяет получить результат без нежелательных явлений. Ремоделирование лицевых мышц в значительной степени способствует лифтингу структур лица.
Аппарат EMFace может быть рекомендован для неинвазивного воздействия в области лица для уменьшения выраженности морщин и получения лифтинг-эффекта. Процедура на аппарате EMFace неинвазивная, приятная и быстрая, что является важным конкурентноспособным преимуществом и трендом в современных реалиях. Выводы Терапия с помощью аппарата EMFace, одновременно доставляющего RF и HIFES, привело к значительному улучшению таких показателей как улучшение общего вида лица, повышение тонуса кожи и ремоделирование миофасциального каркаса за счет повышения экспрессии белков теплового шока и активации сателлитных клеток. Повышение тонуса мышц-леваторов обеспечивает лифтинг-эффект, элевацию кончика брови и уменьшение складки в области верхнего века. Процедура на EMFace является эффективной, комфортной и без нежелательных явлений. Источники: Kinney, B.
Макарио, Э. Конвей де Макарио, Шаперонопатии и шаперонотерапия. FEBS Lett. J Biol Chem. Elisabeth S. Christians, Takahiro Ishiwata, Ivor J.
Int J Biochem Cell Biol. Максимович Н. Белки теплового шока. Роль в адаптации.
Название От парилок коренных американцев, турецких хаммамов, традиционных финских саун , японских ванн с горячими источниками и до новейшей разработки в области теплотерапии, инфракрасной сауны , все они дают возможность подвергать тело усиленному внешнему теплу в течение определенных периодов времени. Регулярное использование любой из упомянутых выше моделей термотерапии усилит выработку БТШ. Сауны с инфракрасным излучением широкого спектра обеспечивают те же преимущества, что и большинство традиционных моделей теплотерапии, но, поскольку источником тепла является излучение, каскад преимуществ для здоровья, получаемых от клеточного ответа на световые волны, является экспоненциальным. Почему инфракрасная сауна является выбором номер один для повышения выработки белков теплового шока?
Весьма специфическое воздействие спектра инфракрасного света на биологию человека усугубляет положительный эффект увеличения количества HSP. А именно, уникальный клеточный ответ на инфракрасные волны усиливает оксигенацию кровотока, и когда это сочетается с увеличением HSP, возникает биологическая магия 5. В то время как есть много инструментов, которые можно использовать для создания тела, созревшего с СЧЛ, включая погружение в холодные внешние температуры, что такого особенного в инфракрасной сауне широкого спектра действия? Да, HSP будут увеличиваться во время любого сеанса термальной терапии, но что делает воздействие инфракрасного света уникальным по своему назначению, так это взаимосвязь между длинами волн этого света, клеточным составом и механизмом человеческого тела. Физиология человека состоит из более чем пятидесяти триллионов клеток; каждый дом для «энергетических растений», называемых митохондриями. По мере того, как лучи инфракрасного света поглощаются за пределы первоначального эпидермиса, митохондрии становятся более активными: действие инфракрасных световых волн на эти «энергетические растения» заключается в создании азотной кислоты, которая способствует насыщению крови кислородом. Сочетание усиленного производства оксида азота митохондриями наряду с улучшенной секрецией HSP положительно влияет на качество межклеточной функции в мегапропорциях.
Ранее взаимодействие между белками теплового шока и белками, отвечающими за клеточное деление у прокариот, в научной литературе не встречалась. Для проверки гипотезы о том, что в ахолеплазме белок теплового шока IbpA оказывает влияние на белок, отвечающий за клеточное деление FtsZ, ученые ИНЦ РАН использовали несколько молекулярно-генетических методов. Клетки ахолеплазмы изучались с помощью просвечивающей электронной микроскопии, кроме того, применялся так называемый плазмонный поверхностный резонанс. Этот метод позволяет точно фиксировать взаимодействие различных биомолекул в клетке в режиме реального времени. FtsZ — белок, который обнаружен почти у всех известных бактерий. Он запускает или активирует клеточное деление у бактерий, в том числе и у ахолеплазмы. Можно сказать, он регулирует размножение бактерий. IbpA — один из белков теплового шока, которые функционируют в клетках практически всех живых организмов.
Причем эти варианты встречались в генах, находящихся под сильным давлением очищающего отбора и потому наименее подверженных вредным мутациям. Этот белок входит в семейство белков теплового шока DNAJ HSP40 , осуществляющих фолдинг только что синтезированных полипептидов и очистку клетки от разрушенных белков. Недостаток DNAJ-белков приводит к нарушениям фолдинга, агрегации аберрантных белков и повреждениям нейронов. Таким образом, в данной работе ученые не только подтвердили вклад уже известных генных вариантов в развитие БАС, но и выявили новый ген, связанный с заболеванием.
Что такое белки теплового шока
| Белки теплового шока | это... Что такое Белки теплового шока? | Исследователи использовали для борьбы с болезнью века так называемые белки теплового шока — они образуются в организме в ответ на воздействие стресса и помогают «чинить» различные поломки в клетках. |
| Стрессовый белок поможет в борьбе с сепсисом | Наука и жизнь | "Белка теплового шока". |
| Как клетки выбирают путь спасения при стрессе | Учёные из Института цитологии РАН в ходе серии экспериментов выяснили, что белок теплового шока Hsp70, который начинает репродуцироваться организмом при повышении температуры тела или при стрессе, подавляет рост новообразований. |
| РОЛЬ БЕЛКА ТЕПЛОВОГО ШОКА 70 В ПАТОГЕНЕЗЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ | Новости и СМИ. Обучение. |
| Первых кроликов-продуцентов человеческого белка теплового шока планируют получить в 2022 году | Белки теплового шока утилизируют старые белки в составепротеасомыи помогат корректно свернуться заново синтезированным белкам. |
Тепловой шок и старение
| Белки теплового шока | это... Что такое Белки теплового шока? | Показано, что при культивировании in vitro клеток глиобластомы человека А172 и фибросаркомы человека НТ1080 в среде накапливаются различные белки теплового шока (БТШ): hsp72, hsc73 и hsp96. |
| Обзор событий научной жизни | Белки теплового шока утилизируют старые белки в составе протеасомы и помогают корректно свернуться заново синтезированным белкам. |
Использование инфракрасной сауны и белков теплового шока
Казалось бы, есть простой выход — использовать для экспериментов культуры клеток человека, однако наш организм — это больше, чем простая совокупность разных клеток и тканей. Так что до недавнего времени было неясно, как можно на отдельных клетках изучать сложный многоуровневый процесс старения целостного организма. Решение этой проблемы подсказали результаты недавно опубликованной работы , согласно которым возраст человека довольно точно отражает так называемый транскриптом — совокупность всех молекул РНК , синтезируемых клеткой на данный момент. Для тех, кто забыл: рибонуклеиновая кислота РНК — ближайшая «родственница» ДНК — служит матрицей для синтеза белка и выполняет ряд других служебных функций, а множество разнообразных некодирующих РНК являются главными регуляторами генов и генетических ансамблей. Поэтому исследователи из крупнейшего в Европе медицинского университета — шведского Каролинского института, обратились к базе данных проекта Genotype-Tissue Expression , содержащей набор транскриптомов тканей доноров разного пола и возраста. С помощью методов машинного обучения они создали компьютерный алгоритм, способный различить «молодой» и «старый» транскриптомы, а также оценить геропротекторный потенциал тех или иных веществ при их воздействии на клетку. Применив этот инструмент к результатам экспериментов по воздействию на культуры клеток человека 1309 различных соединений, им удалось выявить три десятка кандидатов в геропротекторы, в том числе ранее известные. Все кандидатные вещества были испытаны на все тех же нематодах круглых червях C.
Безусловно, и сейчас еще есть над чем работать: есть варианты для совершенствования, для повышения эффективности. БТШ — это лекарственный препарат. И мы, например, убедились, что его введение в опухоль гораздо более эффективно, чем подкожно или внутривенно. То есть надо работать над формой выпуска ЛП. Это индивидуальная вакцина: у больного берется биопсия опухоли, клетка лизируется, ее содержимое переходит в раствор. Вместе с противоопухолевыми пептидами выделяется белок и снова вводится больному. Таким образом, проводится иммунизация.
Наши партнеры в Институте цитологии РАН изучили механизм. И показали, что белок внутри опухолевой клетки существует, но в очень ограниченном количестве. А экзогенное введение белка выталкивает эндогенный белок, который напичкан противоопухолевыми антигенами. Таким образом, активируется работа иммунной системы. Это основное действие. Но еще остается много вопросов. Почему БТШ входит в опухолевую клетку?
А входит ли он в нормальную с такой же интенсивностью? То есть механизмы транспорта белка внутрь клетки и экспорта из нее до конца непоняты. Но есть гипотезы, которые позволяют такой механизм рассматривать. Проблема работы с БТШ многогранна. Есть сторонники ингибирования - подавления БТШ. Это другая область терапии рака. В случае химио-, радиотерапии БТШ внутри клетки работает как раз против агентов, которые собираются погубить клетку.
Он ее защищает. А если выйдет — работает против этой клетки. Есть КИ, которые направлены в другом векторе. Это другое направление в лечении рака. Андрей Панченко : БТШ-70, с одной стороны, способствует выживанию опухолевых клеток, а с другой - вызывает развитие иммунного ответа на них. Это отражается в разрабатываемых методах воздействия на этот белок: одни направлены на подавление образования этого белка и способствуют гибели опухолевой клетки, а, с другой стороны, повышение его уровня может усиливать иммунный ответ против опухоли. Опухоли сильно отличаются по чувствительности к противоопухолевому лечению.
По уверениям Симбирцева, пациенты получат новое лекарство через 3-4 года. Большое семейство белков теплового шока БТШ, или по-английски heat shock proteins, HSP , активирующихся при стрессе клетки и помогающих справляться с «поломками» другим белкам часто также помогающие правильно сворачиваться, то есть работающие шаперонами известно не один десяток лет. Шапероны — класс белков, основной функцией которых является восстановление третичной или четвертичной структуры белков, также они участвуют в образовании и диссоциации белковых комплексов. Ru Справка Однако универсального препарата от рака еще не нашли, более того, это попросту невозможно. Без ссылок на исследования и с фактическими ошибками о них читайте ниже эти сообщения создают впечатление, будто мы стоим на пороге рождения нового «фуфломицина», как давно уже окрестили активно продаваемые в нашей стране неработающие лекарства. Поскольку в случае с препаратом от рака эта перспектива звучит особенно угрожающе, Indicator.
Ru обратился к специалистам по белкам теплового шока с одной стороны и специалистам-онкологам с другой, чтобы выяснить, о каком белке идет речь и насколько он эффективен на самом деле. Неясно, навешивается ли какой-то опухолеспецифический антиген на этот белок? Если нет, как обеспечивается защита? Какой именно БТШ hsp70, hsc70, hsp90alpha, hsp90beta, hsp96 и т. Клонировать и наработать такой белок несложно у меня в лаборатории, например, есть несколько клонированных человеческих БТШ, мы их тоже нарабатываем, очищаем и исследуем ». Ученый объяснил корреспонденту Indicator.
Ru, что БТШ могут активировать иммунитет в целом, но есть и два специфических подхода, при которых иммунные клетки начинают распознавать опухоль по ее «отпечаткам пальцев». Первый из них — это рекомбинантная технология, когда создают рекомбинантный белок полученный при вставке чужеродной ДНК в бактерию. В таком случае чаще всего речь идет о белке HSP70, к которому присоединяют «довесок», специфичный для данной опухоли. По этому «довеску», антигену, организм учится распознавать клетки опухоли, поскольку HSP70 «обеспечивает процессинг этого опухолеспецифического антигена в дендритных клетках по эндосомальному пути». Проще говоря, HSP70 обеспечивает сборку комплекса из антигенного пептида и антигена внутри специальных клеточных пузырьков, после которой особые дендритные клетки будут выставлять комплекс на своей поверхности, демонстрируя его клеткам-киллерам, которые учатся его узнавать и уничтожать. Другой подход — аутологичные вакцины, то есть вакцины, составленные из клеток самого организма.
Этими комплексами иммунизируют больного, из которого выделили опухоли. Далее — активация опухолеспецифических Т-киллеров по тому же пути, как описано выше, — поясняет Олег Моренков. Не знаю, что именно использовали авторы». Большинство ученых попросту отказывались комментировать происходящее. Ru исполнительный директор Фонда профилактики рака Илья Фоминцев. И неважно, что при этом мы говорим.
Подобные статьи не стоят никакого внимания. Ни позитивного, ни негативного». Стоит отметить, что давший интервью «Известиям» Андрей Симбирцев не отвечал на звонки, а ФМБА, требующее обязательной предварительной подачи заявления на интервью или комментарии и список вопросов, на момент публикации материала на письмо не отреагировало. Наоборот, если у мышей выключить гены, ответственные за синтез некоторых белков теплового шока, то они менее подвержены некоторым видам рака. Кроме этого, сейчас ясно, что какого-то универсального лекарства от рака, которое работает на всех стадиях, быть не может в принципе, поскольку рак для отдельной клетки — это не болезнь, а для целого организма — болезнь». Ученый усомнился и в методах «проверки» препарата.
В невесомости действительно легче получить лучше очищенный препарат. Но проверяли-то его все равно на Земле, то есть бред уже в заголовке.
Российские учёные обнаружили белок, подавляющий развитие опухолей Вещество успешно борется с опухолями Учёные из Института цитологии РАН в ходе серии экспериментов выяснили, что белок теплового шока Hsp70, который начинает репродуцироваться организмом при повышении температуры тела или при стрессе, подавляет рост новообразований. Обсудить Специфика этого белка в том, что он содержится в раковых клетках, наиболее быстро размножающихся и устойчивых к препаратам. Изначально Hsp70 содержится в межклеточном пространстве и вызывает иммунный ответ, благодаря которому организм борется с опухолью.
Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2019, T. 105, № 12, стр. 1465-1485
Clinical hemorheology and microcirculation 37 1-2 : 19—35. PMID 17641392. Journal of the American College of Surgeons 201 1 : 30—6. PMID 15978441. Circulation 111 14 : 1792—9. PMID 15809372. PMID 18579210. Int J Pharm 354 1-2 : 23—7. PMID 17980980.
EMBO Rep. PMID 18451878. Cell 130 6 : 1005—18.
Актуальность для этого типа перекрестной презентации высока, особенно при иммунном надзоре за опухолью. Благодаря HSP связанный пептид защищен от деградации в компартментах дендритных клеток, и эффективность перекрестной презентации выше. Также интернализация комплекса HSP-пептид более эффективна, чем интернализация растворимых антигенов. Опухолевые клетки обычно экспрессируют только несколько неоантигенов, на которые может воздействовать иммунная система, а также не все опухолевые клетки их экспрессируют. Из-за этого количество опухолевых антигенов ограничено, и для создания сильного иммунного ответа необходима высокая эффективность перекрестной презентации. Hsp70 и hsp90 также участвуют внутриклеточно в цитозольном пути перекрестной презентации, где они помогают антигенам попасть из эндосомы в цитозоль.
Белки теплового шока также могут передавать сигналы через рецепторы скавенджеров , которые могут либо связываться с TLR, либо активировать pro - воспалительные внутриклеточные пути, такие как MAPK или NF- kB. За исключением SRA, который подавляет иммунный ответ. Как белки теплового шока попадают во внеклеточное пространство Белки теплового шока могут секретироваться иммунными клетками или опухолевыми клетками не- канонический путь секреции или путь без лидера, потому что они не имеют лидерного пептида, который направляет белки в эндоплазматический ретикулум. Неканоническая секреция может быть аналогична секреции, которая возникает для IL1 b , и вызывается стрессовыми условиями. Во время особых типов апоптотической гибели клеток например, вызванной некоторыми химиотерапевтическими препаратами HSP также могут появляться на внеклеточной стороне плазматической мембраны. Есть споры о том, как долго HSP может удерживать свой пептид во внеклеточном пространстве, по крайней мере, для hsp70 комплекс с пептидом достаточно стабилен. Роль внеклеточных HSP может быть различной. Во многом от контекста ткани зависит, будут ли HSP стимулировать иммунную систему или подавлять иммунитет. Они могут стимулировать ответы Th17 , Th1 , Th2 или Treg в зависимости от антигенпрезентирующих клеток.
Клиническая значимость Фактор теплового шока 1 HSF1 представляет собой фактор транскрипции, который участвует в общем поддержании и повышении экспрессии белка Hsp70. Недавно было обнаружено, что HSF1 является мощным многогранным модификатором канцерогенеза. Мыши с нокаутом HSF1 демонстрируют значительное снижение частоты опухолей кожи после местного применения DMBA 7,12- dimэтил b enz a нтрацен , мутаген. Кроме того, некоторые исследователи предполагают, что HSP могут быть вовлечены в связывание фрагментов белка из мертвых злокачественных клеток и представление их иммунной системе. Следовательно, HSP могут быть полезны для повышения эффективности противораковых вакцин. Также выделенные HSP из опухолевых клеток могут сами по себе действовать как специфическая противоопухолевая вакцина. Опухолевые клетки экспрессируют много HSP, потому что они должны сопровождать мутировавшие и сверхэкспрессированные онкогены , опухолевые клетки также находятся в постоянном стрессе. Когда мы выделяем HSP из опухоли, пептидный репертуар, связанный с HSP, является своего рода отпечатком пальцев этих конкретных опухолевых клеток. Применение таких HSP обратно к пациенту затем стимулирует иммунную систему способствует эффективной презентации антигена и действует как DAMP конкретно против опухоли и приводит к регрессии опухоли.
Эта иммунизация не работает против другой опухоли. Он использовался аутологично в клинических исследованиях для gp96 и hsp70, но in vitro это работает для всех иммунных HSP.
Также белковые агрегации связаны с цитотоксичностью и процессами старения [13]. Передовое общество Мирная стабильная белковая жизнь именуется научным термином « протеостаз ».
Мы знаем, что несанкционированные белковые агрегаты — это опасные и недопустимые образования. Для этого в клетке есть своя «белковая полиция» — сеть протеостаза proteostasis network, PN , которая контролирует жизнь белков, противодействует возникновениям белковых агрегатов, ну а если агрегат уже назрел, то компоненты PN пытаются оперативно его разогнать. Некоторые авторы также называют эту сеть «системой контроля качества белка» [166]. Чтобы понять, насколько сильно клетка дорожит протеостазом, можно оценить объем инвестиций, который вкладывается в его поддержание.
Так, по современным оценкам, PN содержит около 2000 факторов, действующих совместно для поддержания белкового порядка [14]. Это внушительные показатели! Такое большое число компонентов объясняется сложностью эукариотических протеомов, включающих широчайший ассортимент белков. В динамичной клеточной среде эти белки постоянно сталкиваются с проблемами, связанными с их структурой.
На ее стабильность влияет много факторов: посттрансляционные модификации фосфорилирование, ацетилирование и т. Они могут принимать определенные трехмерные конформации только после связывания со своими партнерами. Такие белки нуждаются в помощи, чтобы избежать неправильных взаимодействий и агрегации [16]. Эти соображения помогают понять, почему клетки инвестируют в обширную сеть протеостаза, ведь она поддерживает целостность протеома и обеспечивает адаптацию к изменениям в окружающей среде.
В соответствии с жизненным циклом белка, можно выделить те задачи, которые должна выполнять сеть протеостаза: регулировать уровни производства белков; строго контролировать процесс укладки белка в нативную конформацию; обеспечивать поддержку на протяжении срока службы белка; контролировать численность и локализацию белков; оперативно утилизировать неправильно свернутые белки и токсичные агрегаты. Всю сеть протеостаза можно условно поделить на три ветви: отдел контроля синтеза белка и поддержания конформации; отдел деградации и агрегации; а также сигнальная группа. Производство белков жестко регулируется Повторим центральную догму молекулярной биологии. Аминокислотные последовательности белков закодированы в ДНК.
Эта информация передается на РНК в ходе процесса транскрипции в ядре. Затем эта РНК становится матрицей для сборки аминокислотной цепочки будущего белка. Этот процесс называется трансляцией , он происходит на рибосомах в цитоплазме или на мембране эндоплазматического ретикулума ЭПР. Производство каждого белка жестко регламентировано и регулируется с учетом окружающих условий и потребностей в этом конкретном белке.
Однако общие уровни синтеза белка должны быть дополнительно скорректированы с учетом способности белков принимать нативную конформацию. Ведь если условия неблагоприятны, то высокие темпы синтеза приведут к накоплению развернутых или неправильно свернутых белков, что вызовет повсеместную агрегацию и токсичность. Поэтому эволюцией выработаны механизмы регуляции общих темпов синтеза белка. В клетке есть несколько сигнальных систем, которые контролируют конформационную обстановку с ними мы познакомимся позже.
В результате их работы, помимо прочего, изменяются общие темпы трансляции. Эта довольно «топорная» и неселективная мера в действительности очень важна при белковом стрессе. Общее ингибирование трансляции хоть и частично, но увеличивает способность поддерживать белковую стабильность и имеет решающее значение для снятия перегрузки с PN после конформационного стресса [17]. Фолдинг В аминокислотной последовательности эволюцией заложен путь, согласно которому линейный полипептид должен свернуться в свою нативную конформацию.
Пептид прячет углеводородные группы гидрофобных аминокислот и формирует стабилизирующие внутримолекулярные взаимодействия. Таким образом, говоря языком термодинамики, аминокислотная цепочка пытается достичь состояния с низкой свободной энергией. Процесс сборки белка в свою трехмерную структуру называется фолдингом от англ. Реакции фолдинга невероятно сложны.
Это объясняется тем астрономически большим числом конформаций, которые потенциально может принять белковая цепь. Процесс фолдинга почти полностью обеспечивается слабыми нековалентными взаимодействиями [2] , [18] , [19]. Заложенный путь сворачивания нужен для того, чтобы аминокислотная цепь не перебирала все возможные состояния сворачивания, и процесс фолдинга не занимал большого количества времени это называют парадоксом Левинталя. Полипептиды приходят к своей нативной структуре, формируя локальные и дальние контакты между аминокислотными остатками, тем самым постепенно сужая пространство доступных конформаций [20].
Процесс фолдинга можно визуализировать на энергетической диаграмме как путь к самой глубокой «ямке», соответствующей минимуму энергии рис. При этом аминокислотная цепь преодолевает путь из промежуточных «ямок», перепрыгивая через «кочки» кинетические барьеры. Иногда это бывает довольно трудно, из-за чего она может некоторое время оставаться в промежуточных «ямах», то есть в частично сложенных состояниях. Долго оставаться в таком положении не очень хорошо, ведь частично сложенные белковые цепи склонны к агрегации.
Рисунок 5. Развернутый полипептид обладает избыточной энергией. По ходу фолдинга энергия молекулы снижается за счет налаживания внутримолекулярных взаимодействий. Белок стремится принять нативную конформацию, которая соответствует локальному минимуму энергии.
Однако есть сопоставимые по энергии состояния, например аморфные агрегаты и амилоиды [21]. Во-первых, насыщенностью клеточной среды, так как в таких условиях макромолекулярные взаимодействия усиливаются, что ставит белки в очень неудобное положение для фолдинга [23]. Во-вторых, поскольку на рибосоме полипептид собирается постепенно, закодированная информация о пути сворачивания также становится доступной только по частям, а не вся сразу рис. Этот фактор особенно важен ввиду того, что скорость трансляции меньше скорости фолдинга белка.
Из-за неполноты информации на некоторых этапах сворачивания у полипептида появляется возможность принять частично неправильную структуру или уйти с верного пути сборки до завершения синтеза [24]. Рисунок 6. Рибосома и ее выходной канал в увеличении. Часть полипептида еще не вышла из канала, следовательно, закодированная в нем информация о пути фолдинга пока не доступна.
Например, для большинства белков основная часть выходного канала рибосомы слишком узка, чтобы обеспечить формирование пространственной структуры [25]. Таким образом, зарождающиеся аминокислотные цепи крупных белков должны сначала выйти из рибосомы, прежде чем они смогут правильно сложиться [26] , [27]. Это подвергает их риску неправильной укладки и вредных взаимодействий. В-четвертых, трансляция обычно протекает в форме «полисомы», когда много рибосом работают на одной молекуле мРНК.
Такое тесное сближение рибосом может негативно сказываться на фолдинге. Чтобы облегчить жизнь свежим аминокислотным цепям, рибосомы выстраиваются вдоль молекулы мРНК ступенчато по спирали. Благодаря такому расположению сайты выхода полипептидов находятся на максимальном расстоянии друг от друга, что снижает риск вредных взаимодействий [28]. Молекулярные шапероны — центральные организаторы протеостаза И вот, наконец, мы добрались до самых известных действующих лиц сети протеостаза — молекулярных шаперонов.
Они были созданы эволюцией, чтобы преодолевать описанные выше проблемы с укладкой белка. Молекулярный шаперон — это белок, который помогает другим белкам принимать их нативную конформацию, параллельно защищая их «ахилесовы пятки» от неправильных взаимодействий и агрегации рис. Повышенная выработка шаперонов наблюдается в тканях, подвергающихся воздействию различных неблагоприятных факторов тепло, тяжелые металлы, нехватка кислорода, повышенная кислотность и др. Это адаптивный ответ, повышающий выживаемость клеток.
Рисунок 7. Шаперон может помочь исправить изъян в пространственной структуре ненативного белка рисунок автора статьи В клетках есть несколько различных по структуре классов шаперонов. Многие из них активируются в условиях белкового стресса, вызванного повышением температуры, поэтому эти шапероны известны как белки теплового шока Heat shock protein, Hsp. Для удобства, ученые классифицировали их в соответствии с примерной средней молекулярной массой Hsp40, Hsp60, Hsp70, Hsp90, Hsp100 и малые sHsp.
Эти ребята возложили на себя обязанности по поддержанию протеома, включая фолдинг синтезированных белков, рефолдинг развернутых белков, помощь в сборке мультибелковых комплексов, трафик белков и помощь в их деградации. Шапероны, работающие с самым свежим белком Разные шапероны могут работать с белком на разных этапах его жизни рис. В начале синтеза первых 35—40 аминокислот зарождающиеся цепи выходят из рибосомного туннеля. На этой стадии с будущим белком начинает взаимодействовать первый уровень шаперонов [29].
К нему относят «комплекс, связанный с рибосомой» RAC , контролирующий ранние стадии фолдинга во время трансляции, и «комплекс, связанный с формирующейся цепью» NAC , который действует ниже по цепи синтезируемого белка [30]. Они взаимодействуют с открытыми гидрофобными последовательностями возникающей цепи и предотвращают преждевременный неправильный фолдинг. Таким образом эти комплексы поддерживают полипептид до тех пор, пока не появятся достаточные структурные элементы для протекания продуктивного фолдинга. Рисунок 8.
Шаперонный путь в цитозоле. Об основных этапах будет рассказано далее. Оставшиеся белки загружаются в комплекс TRiC 4. Однако в клетках есть белки со сложной организацией доменов, которые нуждаются в дополнительных классах шаперонов.
Такие белки до или после полного выхода из рибосомы начинают взаимодействовать с АТФ-зависимыми шаперонами класса Hsp70. Шапероны Hsp70 состоят из трех основных доменов: субстрат-связывающего, крышки и регуляторного рис. Желобок получается достаточно длинный, чтобы взаимодействовать с участками размером до семи аминокислот. Рисунок 9.
Этот процесс называется АТФ-зависимой регуляцией. В итоге, когда регуляторный домен связан с АТФ, крышка открыта, а белки-клиенты связываются и высвобождаются относительно быстро. Такие циклы связывания-высвобождения во многих случаях будут энергетически смещать субстрат к более простым конформациям — по сравнению с теми, что были до взаимодействия с шапероном. Затем, после высвобождения, субстрат может повторно включиться в процесс фолдинга или начать взаимодействовать с нужным партнером.
Молекулы, которым для сворачивания требуется побольше времени, будут повторно связываться с Hsp70, что поможет защитить их от агрегации. Повторное связывание может также привести к структурной перестройке и, возможно, устранению кинетических барьеров в процессе фолдинга [34]. Белки Hsp70 при поиске субстрата полагаются на помощников — кошаперонов класса Hsp40, которые сначала связываются с открытыми гидрофобными участками на ненативных белках и затем привлекают к этому месту Hsp70 [35]. Помимо этого, с Hsp70 может взаимодействовать множество других кошаперонов, например Hsp110 и sHsp.
Все они наделяют систему Hsp70 широкими функциональными возможностями, позволяя участвовать не только в первоначальном сворачивании зарождающихся цепей, но и в поддержании белковой конформации, борьбе с агрегатами и нацеливании белков на деградацию [36—38]. В действительности, текущие знания о механизме работы Hsp70 сильно ограничены. Из-за сложности работы с не полностью свернутыми белками существует сравнительно мало структурных данных о характере взаимодействия Hsp70 со своими клиентами. Помимо этого, большая часть современного понимания работы Hsp70 основана на моделях с очищенными компонентами, изолированными от остального клеточного содержимого, в том числе от партнерских шаперонов.
Таким образом, существует настоятельная необходимость в дальнейшем углублении знаний о работе Hsp70. Самых непослушных — в клетку! Для перевоспитания Однако в клетке есть белки, которым и такой заботы недостаточно. Например, это компоненты клеточного скелета — актины и тубулины, а также регуляторы клеточного цикла, такие как Cdc20 и p53 [39—42].
Подобные белки не могут достигнуть своих функциональных состояний на Hsp70 и после нескольких циклов на нем они переносятся в специальные бочкообразные супершапероны — шаперонины. Все они немного отличаются по структуре друг от друга, но при этом поразительно похожи по общей сути. Это мультимерные состоящие из большого числа простых мономеров цилиндрические комплексы, похожие на большие бочки рис. Такая замысловатая структура полностью определяется принципом их работы — временной изоляции отдельных белков внутри полости шаперонина, чтобы они могли складываться, не поддаваясь агрегации [43] , [44].
Рисунок 10. Структура шаперонина TRiC в открытом состоянии два рисунка справа. Разные цвета показывают 16 отдельных мономеров. Слева показана структура такого мономера.
Внутри у шаперонинов, как в норвежской тюрьме, налажена благоприятная среда для перевоспитания. Внутренняя стенка высокогидрофильная, с определенным расположением положительно и отрицательно заряженных групп [46—48]. Пептид чувствует себя внутри бочки безопасно, что позволяет ему, никого не стесняясь, принять свою функциональную конформацию. Вполне возможно, что шаперонин в ходе работы изменяет положение своих стенок, тем самым как бы сминая белковую молекулу внутри и способствуя более продуктивному фолдингу.
В конце «бочка» открывается, и окончательно свернутый белок выходит на свободу. Рисунок 11. Рабочий цикл шаперонина TRiC начинается с узнавания недоструктурированного белка. Затем этот белок «проглатывается» во внутреннюю полость, которая закрывается механизмом, напоминающим диафрагму камеры или радужку глаза [49].
После структурных преобразований белка-клиента шаперонин открывается, высвобождая готовый белок. Кроме того, особое расположение аминокислотных радикалов на внутренней поверхности шаперонина направляет пептид на правильный путь фолдинга и значительно ускоряет этот процесс [51]. Многие исследователи отмечают влияние шаперонинов на развитие некоторых патологических состояний. Например, известно, что TRiC предотвращает накопление токсичных агрегатов полиглутаминового хантингтина, белка болезни Хантингтона [52—54].
Поэтому нарушения в работе TRiC способствуют прогрессированию заболевания. Также мутации в некоторых субъединицах комплекса TRiC связаны с сенсорной нейропатией [55] , [56]. Подобные данные накоплены и для митохондриального Hsp60. Мутации в кодирующих этот комплекс генах могут вызывать нарушения миелинизации нервных волокон и нейродегенеративные состояния [57] , [58].
Постепенное расширение перечня патологических процессов, в которых задействованы шаперонины, подчеркивает их глобальное значение в поддержании протеома и правильной клеточной физиологии. Шаперонины — современная и перспективная область исследований, где предстоит еще много чего изучить. К тому же, тонкости механизма, по которому шаперонины внутри себя способствуют фолдингу пептида, тоже пока плохо понятны. Полагаю, можно в скором времени ожидать ответы на эти важные вопросы, так как внимание ученых эти шапероны-левиафаны уже точно привлекли.
Hsp90 — эволюционный конденсатор Ниже по течению от Hsp70 действует еще одна система шаперонов — Hsp90. Это большие белки, живущие почти в каждом компартменте эукариотических клеток [59]. Хотя, кристаллические структуры Hsp90 уже давно получены, подробный механизм их работы окончательно не выяснен рис. Рисунок 12.
Структура Hsp90. Это семейство шаперонов функционирует в форме димера — комплекса из двух субъединиц показаны разными цветами. Субъединицы удерживаются вместе благодаря «соединяющим» доменам. На другом конце каждого мономера расположен регуляторный домен, который обеспечивает замыкание димера в кольцо для удержания белка-клиента во время работы над ним.
Ru Справка Однако универсального препарата от рака еще не нашли, более того, это попросту невозможно. Без ссылок на исследования и с фактическими ошибками о них читайте ниже эти сообщения создают впечатление, будто мы стоим на пороге рождения нового «фуфломицина», как давно уже окрестили активно продаваемые в нашей стране неработающие лекарства. Поскольку в случае с препаратом от рака эта перспектива звучит особенно угрожающе, Indicator. Ru обратился к специалистам по белкам теплового шока с одной стороны и специалистам-онкологам с другой, чтобы выяснить, о каком белке идет речь и насколько он эффективен на самом деле. Неясно, навешивается ли какой-то опухолеспецифический антиген на этот белок?
Если нет, как обеспечивается защита? Какой именно БТШ hsp70, hsc70, hsp90alpha, hsp90beta, hsp96 и т. Клонировать и наработать такой белок несложно у меня в лаборатории, например, есть несколько клонированных человеческих БТШ, мы их тоже нарабатываем, очищаем и исследуем ». Ученый объяснил корреспонденту Indicator. Ru, что БТШ могут активировать иммунитет в целом, но есть и два специфических подхода, при которых иммунные клетки начинают распознавать опухоль по ее «отпечаткам пальцев».
Первый из них — это рекомбинантная технология, когда создают рекомбинантный белок полученный при вставке чужеродной ДНК в бактерию. В таком случае чаще всего речь идет о белке HSP70, к которому присоединяют «довесок», специфичный для данной опухоли. По этому «довеску», антигену, организм учится распознавать клетки опухоли, поскольку HSP70 «обеспечивает процессинг этого опухолеспецифического антигена в дендритных клетках по эндосомальному пути». Проще говоря, HSP70 обеспечивает сборку комплекса из антигенного пептида и антигена внутри специальных клеточных пузырьков, после которой особые дендритные клетки будут выставлять комплекс на своей поверхности, демонстрируя его клеткам-киллерам, которые учатся его узнавать и уничтожать. Другой подход — аутологичные вакцины, то есть вакцины, составленные из клеток самого организма.
Этими комплексами иммунизируют больного, из которого выделили опухоли. Далее — активация опухолеспецифических Т-киллеров по тому же пути, как описано выше, — поясняет Олег Моренков. Не знаю, что именно использовали авторы». Большинство ученых попросту отказывались комментировать происходящее. Ru исполнительный директор Фонда профилактики рака Илья Фоминцев.
И неважно, что при этом мы говорим. Подобные статьи не стоят никакого внимания. Ни позитивного, ни негативного». Стоит отметить, что давший интервью «Известиям» Андрей Симбирцев не отвечал на звонки, а ФМБА, требующее обязательной предварительной подачи заявления на интервью или комментарии и список вопросов, на момент публикации материала на письмо не отреагировало. Наоборот, если у мышей выключить гены, ответственные за синтез некоторых белков теплового шока, то они менее подвержены некоторым видам рака.
Кроме этого, сейчас ясно, что какого-то универсального лекарства от рака, которое работает на всех стадиях, быть не может в принципе, поскольку рак для отдельной клетки — это не болезнь, а для целого организма — болезнь». Ученый усомнился и в методах «проверки» препарата. В невесомости действительно легче получить лучше очищенный препарат. Но проверяли-то его все равно на Земле, то есть бред уже в заголовке. И еще нелепость: "Мы выделили ген человеческой клетки".
Вообще-то в клетке много генов». Однако полет газетной утки упоминавшей к тому же о своих приключениях в космосе было уже не остановить.
Антитела к белку теплового шока HSP60 Chlamydia trachomatis, IgG (Anti-cHSP60-IgG), кач. в Москве
25 апреля 2024 года в ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России прошел научный семинар «Диагностический и прогностический потенциал белков теплового шока при ожирении», на котором обсуждалась возможность проведения НИР. Вероятно, именно поэтому белки теплового шока обнаружены во всех организмах от бактерий до человека и относятся к группе наиболее консервативных белков. Исследователи использовали для борьбы с болезнью века так называемые белки теплового шока — они образуются в организме в ответ на воздействие стресса и помогают «чинить» различные поломки в клетках. Исследование финских ученых показало, что снижение экспрессии белка теплового шока 90 (Hsp90) через дестабилизацию циклинзависимой киназы Cdc28 приводит к задержке митоза и длительному поляризованному росту клеток. Специалисты МГМУ впервые в России предложили использовать белки теплового шока для борьбы с нейродегенерацией, что может привести к остановке развития таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.